Erforschung der molekularen Pathogenese des Q-Fiebers und ihre Anwendung in der Diagnostik und Epidemiologie in Deutschland (Verbund Q-Fieber)

Partner und Teilprojekte

Konsiliarlabor für Coxiella burnetii, National Consulting Laboratory for Coxiella burnetii
Landesgesundheitsamt Baden-Württemberg, Stuttgart
Chronisches Q-Fieber beim Menschen: Vorkommen, Klinik und Therapie der Q-Fieber-assoziierten Endokarditis (Weiterführung aus 1. Förderphase)

Institut für Medizinische Mikrobiologie
Universitätsklinikum Jena
Keimzahlquantifizierung, Methodenvergleiche und -entwicklung, Expositionsbestimmungen im Feld und Q-Fieber und Fatigue/Chronic Fatigue sowie Chronifizierung (Weiterführung aus 1. Förderphase)

Tierärztliche Hochschule Hannover
Klinik für kleine Klauentiere
Versuch zur Sanierung einer Schafherde von Q-Fieber (Neuantrag)

Friedrich-Loeffler Institut
Institut für bakterielle Infektionen und Zoonosen, Jena
Institut für Epidemiologie, Wusterhausen
Epizootiologie von Q-Fieber bei Wiederkäuern und wild lebenden Säugetieren und differenzierende molekulare Pathogenese von Coxiella burnetii bei Mensch und Tier (Weiterführung aus 1. Förderphase)

Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr, München
Funktioneller Genom- und Proteomvergleich von Coxiella burnetii zur Diagnostik und Therapieentwicklung des Q-Fiebers einschl. Untersuchung der Wechselwirkung der „Host-Pathogen“ Interaktion auf der Ebene der RNA Transkripte beim Menschen (Weiterführung aus 1. Förderphase)

Friedrich-Loeffler-Institut
Institut für molekulare Pathogenese, Jena
Biomarker zur Beurteilung der Virulenz von Coxiella burnetii in verschiedenen Wirten (Neuantrag)

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1. Bericht über erste Förderphase (2007-2010)

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1.1 Stand der Arbeiten, wissenschaftliche Ergebnisse

Der Forschungsschwerpunkt der ersten Förderphase im TP 1 des Konsiliarlabors für Q-Fieber in Stuttgart war, anhand von Seroprävalenzstudien in randomisierten Bevölkerungskollektiven die Relevanz humaner Q-Fieber-Infektionen in Baden-Württemberg zu bewerten. Die Untersuchung von insgesamt 1.074 Seren aus neun ausgewählten Gemeinden ergab, dass die Prävalenz des Q-Fiebers in Regionen mit vermehrtem Schafbestand deutlich erhöht ist und dort Prävalenzen bis zu 18 % auftreten können. Bei der Untersuchung eines lokal begrenzten Q-Fieber-Ausbruchs in Wenighösbach, Bayern, konnten bei 18 % der Untersuchungsteilnehmer Antikörper gegen Coxiella burnetii  nachgewiesen werden. Bei  57 %  der infizierten  Personen  kam es  zu Fieber, also zu einer klinisch relevanten Erkrankung. Ein asymptomatischer Verlauf kann bei 37 % angenommen werden. Es konnte somit gezeigt werden, dass bei einem Q-Fieber-Ausbruch dieser Größenordnung  weit mehr als jeder zehnte Bewohner eines Einzugsgebiets Kontakt mit dem Erreger hatte.  Die umfassende Untersuchung zeigte auch, dass die Dunkelziffer von infizierten Personen in etwa der Anzahl der gemeldeten Fälle entspricht. Die serologische Untersuchung von 424 beruflich exponierten Tierärzten wurde durchgeführt und eine Seroprävalenz von 36 % ermittelt. Bei der Untersuchung von 560 Seren von Schulkindern der vierten Klasse auf Antikörper konnte in nur fünf Fällen eine zurückliegende Q-Fieber-Infektion diagnostiziert werden.
Im TP 2 wurde ein Vergleich von ELISA, IFT und PCR für die Diagnostik des akuten Q-Fiebers mit Fokus auf einen kommerziellen ELISA und deren Sensitivitäten bezogen auf die Erkrankungsdauer durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass bezogen auf das erste Serumpaar kein signifikanter und somit diagnostisch verwertbarer Unterschied der Sensitivitäten von ELISA und IFT (64% versus 82%) vorlag. In der Frühphase der Erkrankung (bis zum 5. Krankheitstag) divergierten die Sensitivitäten dann jedoch auf 30% (ELISA) und 80% (IFT). Durch die Kombination ELISA und Polymerasekettenreaktion (PCR) wurde für die Früherkrankungsphase eine Sensitivität von 60% erzielt. Als Stufendiagnostik unter Berücksichtigung von Praktikabilität und Durchführbarkeit der Teste empfehlen wir, bei Einzeluntersuchungen in der ersten Erkrankungswoche den IFT, hingegen bei Ausbruchsuntersuchungen mit hohen Fallzahlen den ELISA in Kombination mit der PCR durchzuführen. Bei Schwangeren wird seit einigen Jahren die Langzeittherapie mit Cotrimoxazol empfohlen, das zu Missbildungen wie Neuralrohrdefekten führen kann. Bei 10 betroffenen Schwangeren, die in die Untersuchungen einbezogen werden konnten, trat nur eine Frühgeburt in der 35. SSW mit einem Geburtsgewicht von 3250 g als Komplikation während der Schwangerschaft auf. Die Coxiellen-PCR der untersuchten Plazenten war negativ. Somit relativiert unsere Untersuchung die bisherige Datenlage zu Q-Fieber in der Schwangerschaft. Als Empfehlung für die Therapie würden wir außerdem Clarithromycin anstelle von Cotrimoxazole geben. Bei ambulant erworbenen Pneumonien scheint Rachenspülwasser zur Erfassung von Coxiellen als verursachender Keim geeignet zu sein. Die Auswertung der Rahmenbedingungen des Jenaer Ausbruchs von 2005 erbrachte, dass neben den meteorologischen Bedingungen während der Hütezeiten sowohl die Nähe der Wohnung zu den Weiden als auch bestimmte Verhaltensweisen der Bewohner das Risiko signifikant erhöhten. Von den 185 klinisch nachverfolgbaren Patienten des Jenaer Q-Fieber-Ausbruchs erfüllten 20 die serologischen Kriterien für eine Chronifizierung ihres Q-Fiebers. Diese Patienten wurden in jeweils fünf Verlaufsuntersuchungen eingeschlossen. Klinische Hinweise auf eine Chronifizierung im Sinne einer Endokarditis oder Hepatitis traten bisher nicht auf. Damit kann der Q-Fieber-Ausbruch 2005 in Jena trotz der großen Zahl an Pneumonie-Fällen als moderat angesehen werden. Die Kosten für einen unkomplizierten Q-Fieber-Fall beliefen sich 2005 auf 1.166 EUR, für einen Fall mit Grunderkrankung auf 1.731 EUR (Nikotinabusus), 2.603 EUR (arterielle Hypertonie, Adipositas), bis 28.996 EUR (Kardiomyopathie, COPD). Ambulante Therapiekosten beliefen sich auf 500 bis 2.000 EUR.
Die Versuche des TP 3 werden in einer natürlich mit C. burnetii-infizierten Schafherde in der Nähe von Stuttgart durchgeführt. Zur Charakterisierung der positiven Schaf- und Ziegenherde wurden seit Juni 2009 insgesamt 1525 Proben serologisch und 1684 Proben per PCR untersucht. Ein Vorteil dieser Vorgehensweise ist die Realitätsnähe der Untersuchungen. Seit ihrer Ablammung Ende Juni/Anfang Juli 2009 werden sechs Mutterschafe und die dazugehörigen Lämmer wie im „Teilversuch 1: Orale Infektion von Lämmern“ beschrieben, wöchentlich beprobt. Die Verfolgung einer größeren Tiergruppe ist erst ab der nächsten Ablammperiode Ende Oktober möglich. Der Beginn von „Teilversuch 2: Inhalationsversuch tragender Mutterschafe“ ist für Ende 2009 und der letzte Part, „Teilversuch 3: Aerogene Infektion kolostrumfrei aufgezogener Lämmer“, ist für Anfang 2010 parallel geplant. Für serologische Vergleichsuntersuchungen wurde ein positives Referenzserum in ausreichender Menge gewonnen. Es konnte eine große Biobank mit Proben 49 Q-Fieber infizierter Ziegen und 15 Schaflämmer des gleichen Betriebs angelegt werden. Die Organproben stehen zur molekulargenetischen Untersuchung und für Anzuchtversuche zu Verfügung. Bei der bisherigen serologischen Auswertung kamen vergleichend zwei ELISA zum Einsatz, die in Sensitivität und Spezifität zu 97 % übereinstimmen. In Untersuchungen an einer weiteren Herde konnte auch gezeigt werden, dass die Erregerprävalenz in einer ehemals hochgradig infizierten großen Schafherde ohne weitere Bekämpfungsmaßnahmen auf ein sehr niedriges Niveau sinken kann, der Erreger jedoch persistiert. Ziegen scheinen sehr viel empfänglicher für Q-Fieber als Schafe. Neu ist der Nachweis C. burnetii-spezifischer Genomsequenzen in Blutproben. Als geeignet und sensitiv zum PCR-Nachweis von C. burnetii haben sich Vaginaltupfer bei kleinen Wiederkäuern erwiesen. Gleichzeitig können in den Proben häufig Chlamydophila abortus und Chl. pecorum nachgewiesen werden.
Im TP 4 wurde eine Verbund-übergreifende Erregerplattform für die zentrale Bearbeitung von Probenmaterialen und C. burnetii-Isolierung eingerichtet. Es wurden Proben aus unterschiedlichen epizootischen Regionen Deutschlands untersucht. Das Probenmaterial umfasste Seren und Organmaterial u.a. von Schweinen/Wildschweinen, Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Mäusen und Zootieren, sowie Humanproben. Es wurden insgesamt 1942 Seren und 867 Organproben mittels ELISA bzw. PCR untersucht. Insgesamt konnten in bisher nur 24 Monaten 11 Isolate rein dargestellt werden (Rind, Schaf, Ziege). Diese Untersuchungen weisen aber auch darauf hin, dass die in der Literatur postulierte ‚ubiquitäre’ Verbreitung von C. burnettii zumindest in Deutschland so nicht gegeben ist. Im Frühjahr 2009 wurde in Zusammenarbeit mit dem Schafgesundheitsdienst Thüringen, dem Thüringer Ministerium für Familie, Soziales und Gesundheit und dem Verbund ‚Zoonotische Chlamydien’ eine statistisch basierte thüringenweite Probensammlung im Schafbestand gestartet. In jedem Betrieb (46) wurden Seren von mind. 26 Tieren mittels ELISA untersucht. Aufgefundene Nachgeburten wurden mittels PCR untersucht und im Falle eines positiven Befundes eine Isolierung des Erregers via Zellkultivierung versucht. Unsere Untersuchungen zeigen, dass es Schafherden gibt, die ohne Abortstürme bzw. klinische Symptomatik aufzuweisen, den Erreger über mehrere Jahre tragen können und somit eine ständige Gefahr für den Menschen darstellen. So gelang uns aus einer Herde die Isolierung von C. burnetii in mehreren aufeinanderfolgenden Ablammsaisons. Als Methoden wurden eine konventionelle PCR, zwei TaqMan Real-Time-PCRs sowie die 16S-Sequenzierung etabliert. Für die Genotypisierung von C. burnetii-Isolaten wurden zwei VNTR-basierende MLVA-Methoden kombiniert und die Fragmentlängenanalyse auf dem über Projektmittel beschafften Genetic Analyzer 3130 etabliert. Ein weiterer Teil des Projektes umfasst die Untersuchung von Virulenzfaktoren mittels Transkriptionsanalysen unter Verwendung von DNA-Microarrays. Das Array-System wurde bereits in Hybridisierungsexperimenten mit Referenzstämmen getestet und wird später für die Untersuchung der C. burnetii-Isolate verwendet. Drei C. burnetii-Stämme wurden für die Gesamtgenomsequenzierung ausgewählt: Isolat V88/03, ein Schaf-Isolat des Q-Fieberausbruchs in Soest (2003), der Stamm 290/03, ein Human-Isolat sowie ein Zecken-Isolat aus Baden-Württemberg.
Im TP 5 gelang es erstmalig, alle publizierten Gesamtgenomdaten von C. burnetii in einer eigenen Datenbank zusammenzufassen (comprehensive Coxiella burnetii database „CBDB“). Die weitere Clusteranalyse und multiple Alignementuntersuchung bildete die Grundlage für neue Vorhersagemodelle von z. B. sekretorischen Proteinen vom Typ III und IV. Somit können umfassende Untersuchungen auf der Plattform „in-silico-Analyse“ durchgeführt werden (http://mips.helmholtz-muenchen.de/genre/proj/CBDB). Des Weiteren konnten 44 potentielle Proteinkandidaten identifiziert werden, die für die Immundiagnostik geeignet erscheinen. Der erste Kandidat (CBU_952) reagierte in Versuchen (Zellkultur, Antikörperbindungsverhalten) jedoch nicht ausreichend spezifisch. Vier weitere Proteine wurden auf der Basis eines immunchromatographischen Nachweissystems für die weitere Evaluation vorbereitet. Alle deutschen C. burnetii-Isolate wurden mittels zweier Methoden (MLVA, IS1111) genotypisiert und die Ergebnisse in einer Datenbank zusammengefasst. Mit diesem Atlas ist die Rückverfolgbarkeit neu isolierter Stämme möglich. Aktuell konnten bei 75 Coxiellenisolaten 27 Genotypen mittels MLVA-Methode bzw. 11 Genotypen mittels IS1111-Verfahren bestimmt werden. Spezifisch regionale Genotypen konnten verschiedenen Orten in Hessen und Baden-Württemberg zugeordnet werden. Eine besondere Verteilung von Genotypen auf verschiedene Tierspezies konnte nicht beobachtet werden.

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1.2 Nationale und internationale Kooperationen

Das humanmedizinische Konsiliarlabor für Coxiella burnetii (TP 1) ist im „Netzwerk für Zoonosen“ des Robert-Koch-Instituts federführend als Sprecher vertreten. Es wurde eine Zusammenarbeit mit der CAPNETZ-Stiftung (ehemals BMBF-gefördert) zu ambulant erworbenen Pneumonien im TP 2 begonnen. Es können nun zusätzlich Rachenspülproben und dazugehörige Serumproben untersucht werden.
Das NRL für Q-Fieber ist zurzeit in folgende Projekte eingebunden: Projekt “Waldarbeiterstudie“, FLI Riems; Projekt “Nager-übertragene Erkrankungen“, FLI Riems; Projekt “Untersuchung von Wildschweineseren aus den Bundesländern Berlin/Brandenburg auf Q-Fieber“, Zusammenarbeit mit dem Landeslabor Berlin/Brandenburg, Frankfurt/Oder; Mitarbeit in der Arbeitsgruppe Molekulare Medizin (AG MolMed, TMF e.V., Berlin) als stellvertretender Sprecher; “Development of harmonised schemes for monitoring and reporting of rabies and Q fever in animals in the European Union CFP/EFSA/ZOONOSES/2008/01”, EU, Brüssel; Kooperation mit Moldawien „Coxella burnetii und Borrelia burgdorferi sensu lato in Zecken aus Moldawien und Deutschland“ (Zusammenarbeit mit dem Institut für Zoologie, Chisinau, Moldawien; Förderer: BMBF). Es wurde ein Projekt zusammen mit dem Verbund ‚Zoonotische Chlamydien’ zur Ermittlung der Seroprävalenzen von Chlamydia- und Coxiella burnetii-Infektionen im Thüringer Schafbestand begonnen. Der Koordinator ist Vorstandsmitglied der TMF e.V. als Interessenvertreter der Zoonosenverbünde in der TMF e.V. und dort mit der Pressearbeit betraut.

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1.3 Außenwirkung

Die einzelnen Partner des Verbundes haben den Verbund bzw. die Förderinitiative des BMBF in verschiedenen Pressemedien vorgestellt. So folgten veröffentlichte Interviews mit der Apotheken Umschau (1.5.2008), der Ostthüringer Zeitung (14.11.2007), etc. Die PP stellten sich als Experten für Veranstaltungen mit den lokalen Behörden bei Ausbrüchen zur Verfügung. Der Koordinator war/ist Referent für die gemeinsamen Weiterbildungen der Ärzte- und Tierärztekammern Mitteldeutschlands, wobei eine Zusammenfassung seines 2008 gehaltenen Vortrags im Deutschen Tierärzteblatt veröffentlicht wurde. Vorträge beim Frühjahrssymposium der AfT 2009, Naurod und beim Dt. Tierärztetag 2010, Leipzig wurden bzw. werden den Verbund und seine Arbeit vorstellen. Die wissenschaftlichen Ergebnisse des TP 1 werden oder wurden beim Nationalen Symposium zur Zoonosenforschung, 2009, Berlin; ESCAIDE, 2008, Berlin; IMED, 2009, Wien und ESCAIDE, 2009, Stockholm vorgestellt. Ergebnisse des TP2 wurden bei ‚Healthy Buildings’, 2009, Syracuse, USA präsentiert. Die Partner des TP 3 haben Vorträge zu Q-Fieber auf dem Kolloquium der Schafgesundheitsdienste 2009, Grub und der 4. Arbeitstagung des NRL für Psittakose, 2008, Jena, sowie auf dem 48. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V. 2007 in Mannheim sowie auf dem Intern. Symposium zur Schaf- und Ziegenzucht 2007 in Iden gehalten. Die Ergebnisse des TP 5 wurden als Poster und Vortrag auf den DGHM-Jahrestagungen 2009 und 2010 in Göttingen und Hannover vorgestellt. Ein wissenschaftlicher Informationsausstausch gelang ebenfalls durch Vorträge beim internationalen Q-Fieber Symposium in Breda, Holland (Februar 2010) und beim 9. International Meeting on Microbial Epidemiological Markers in Wernigerode (September 2010). Auf beiden Veranstaltungen wurde zusätzlich die Arbeit und Funktionsweise des Verbundes vorgestellt. Der Verbund präsentiert sich auf der Internet-Seite des IBIZ, FLI mit Nachrichten und Forschungsprogramm.

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1.4 Zusammenarbeit im Verbund

Es besteht eine enge Zusammenarbeit im Q-Fieber-Verbund bei human- und veterinärmedizinischen Projekten sowohl im Rahmen von epidemiologischen Studien und Ausbruchsuntersuchungen als auch bei der Entwicklung und Etablierung neuer molekularbiologischer und diagnostischer Techniken. Das humanmedizinische Konsiliarlabor und das veterinärmedizinische NRL arbeiten auch bei Untersuchungen vor Ort eng zusammen. Im TP 3 wird das humanmedizinische S3 Labor am Konsiliarlabor für Q-Fieber, Stuttgart zur Aufarbeitung der Proben des Tierversuchs dieses TP herangezogen und TP 3 nutzt weiter intensiv die Anzuchtkapazitäten des NRL Q-Fieber, FLI Wusterhausen. Material- und Stammaustausch erfolgt freizügig. Zur Erlernung der Zellkultur fanden mehrere Hospitationen durch Mitarbeiter des TP 2 bereits am NRL statt, für TP 1 ist dies geplant. Am Institut f. Mikrobiologie der Bundeswehr (TP5) wurde ein Workshop für diagnostische Techniken einschließlich der Anzuchtmethoden unter S3-Bedingungen für Mitarbeiter des humanmedizinischen Konsiliarlabors in Stuttgart (TP1) durchgeführt. Hervorzuheben ist, dass im Verlaufe der Förderung zwei neue humanmedizische S3 Labore entstanden sind, die auch Anzucht von C. burnetii aus Humanproben bereits durchführen bzw. durchführen werden. Dies war bisher so nicht möglich. In Jena wird ein weiteres S3-Labor für die Arbeiten mit C. burnetii zugelassen, in dem ebenfalls human- und veterinärmedizinische Proben untersucht werden können. In Hannover wurde jüngst ein S3 Labor eingeweiht.

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1.5 Gemeinsam genutzte Infrastrukturen innerhalb des Verbundes

A: Zentrale Stammsammlung für Coxiella burnetii (TP 4); B: Proben- und Biomaterialbank Ziege und Schaf (TP 3); C: Serumbanken der einzelnen TP-Partner (TP 1-4); D: Zentrale Anzucht (TP 4);
E: Zentraler Sequenzier- und Typisierungsservice (TP 4); F: Zentrale Ausbildung (TP 4); G: Plattform „in-silico-Analyse“ (TP 5). Diese Infrastrukturen können von allen Partnern nach Absprache frei genutzt werden. Allerdings muss oft eine Kategorisierung der Aufgaben erfolgen, da z. B. Anzucht und Diagnostik sehr kostenintensiv sind und den bewilligten Kostenrahmen in der teilweise von den Partnern angeforderten Tiefe sprengen würden.

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1.6 Nachhaltigkeit

Das TP 1 ist an folgenden nationalen Forschungsprojekten beteiligt: a) Robert-Koch-Institut, Netzwerk für Zoonosen FKZ 1369-432, „Erarbeitung von Qualitätsstandards für die Diagnostik der im Netzwerk vertretenen Zoonosen“, eigener Beitrag: serologische Q-Fieber-Diagnostik; b) Robert-Koch-Institut, FKZ 1369-344, „Deskription und räumlich-statistische Analyse von Q-Fieber-Erkrankungen in Baden-Württemberg mit Unterstützung von Geographischen Informationssystemen“. Das TP 2 ist an einem Netzwerk der Referenz- und Konsiliarlaboratorien des Rober-Koch-Institutes zu respiratorischen Infektionen beteiligt. Darüber hinaus bestehen vielfältige Kooperationen mit dem TP 8 des Zoonoseverbundes „Zoonotische Chlamydien - Modelle für chronische und persistente Infektionen bei Mensch und Tier“ FKZ 01 KI 0720. Das TP 4 ist beteiligt am EFSA-Projekt: “Development of harmonised schemes for monitoring and reporting of rabies and Q fever in animals in the European Union CFP/EFSA/ZOONOSES/2008/01”. Das TP 4 stellt die wissenschaftliche Begleitung für eine Impfstudie bei einem chronisch infizierten Schafbestand in Jena bereit, die durch das Thüringer Ministerium für Familie, Soziales und Gesundheit finanziert werden soll. In Hochrisikogebieten sollen nach Kontaktaufnahme mit den örtlichen Behörden kleinflächige Bekämpfungsmaßnahmen gerade auch in Zusammenarbeit mit den Tierseuchenkassen und den Schafgesundheitsdiensten erfolgen.

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1.7. Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchs

Die beschäftigten Nachwuchswissenschaftler können an Laborkursen am NRL und am Institut für bakterielle Infektionen und Zoonosen (IBIZ) teilnehmen. Sie erhalten die Möglichkeit, ihre Ergebnisse auf nationalen und internationalen Tagungen zu präsentieren und zu publizieren. Kurse zum Umgang mit beschaffter Software (BionumericsTM) werden angeboten.

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1.8. Zusammenarbeit außerhalb des Verbundes

Der Koordinator führte zusammen mit der Forschungsplattform einen Workshop zur GIS-Problematik bei Ausbruchsuntersuchungen durch. Das Konsiliarlabor für Coxiella burnetii (TP 1) ist im „Netzwerk für Zoonosen“ des Robert-Koch-Instituts federführend als Sprecher vertreten. Es wurde eine Zusammenarbeit mit der CAPNETZ-Stiftung zu ambulant erworbenen Pneumonien im TP 2 begonnen. Es können nun Rachenspülproben zusätzlich untersucht werden. Das NRL für Q-Fieber ist zurzeit in folgende Projekte eingebunden: Projekt “Waldarbeiterstudie“, FLI, Riems; Projekt “Nager-übertragene Erkrankungen“, FLI, Riems; Projekt “Untersuchung von Wildschweineseren aus den Bundesländern Berlin/Brandenburg auf Q-Fieber“, Zusammenarbeit mit dem Landeslabor Berlin/Brandenburg, Frankfurt/Oder; Mitarbeit in der Arbeitsgruppe Molekulare Medizin (AG MolMed, TMF e.V., Berlin) als stellvertretender Sprecher; “Development of harmonised schemes for monitoring and reporting of rabies and Q fever in animals in the European Union CFP/EFSA/ZOONOSES/2008/01”, EU, Brüssel. Es wurde ein Projekt zusammen mit dem Verbund ‚Zoonotische Chlamydien’ zur Ermittlung der Seroprävalenzen von Chlamydia- und Coxiella burnetii-Infektionen im Thüringer Schafbestand begonnen. Der Koordinator ist Vorstandsmitglied der TMF e.V. als Interessenvertreter der Zoonosenverbünde in der TMF e.V. und dort mit der Pressearbeit betraut.

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2. Antrag für zweite Förderphase (2010-2013)

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2.1 Wissenschaftliches Gesamtkonzept

Die Ziele, die für den 1. Förderzeitraum formuliert wurden, die Erforschung der kleinräumigen Epidemiologie und der Epizootiologie des Q-Fiebers, die Etablierung molekularer und serologischer Diagnostik und deren Weiterentwicklung, die Bewertung von akuten und chronischen humanen Infektionen und der durch sie entstanden Kosten, sowie die Etablierung von Datenbanken zu Erregertypisierung und Gesamtgenomanalyse sind weit fortgeschritten. Die Pathogenesestudien im Tierversuch sind begonnen. Erste Bewertungen unserer in großem Maßstab durchgeführten Untersuchungen haben unerwartete, überraschende Ergebnisse ergeben:
Die in der historischen deutschen medizinischen Literatur dargestellten epidemiologischen/epizootiologischen Zusammenhänge können heute so nicht mehr nachvollzogen werden. Die Übertragung von in anderen, auch europäischen Nachbarländern erhobenen Daten und z. B. daraus abgeleiteten Therapieempfehlungen für Schwangere können nicht unreflektiert auf deutsche Verhältnisse übertragen werden. Deshalb zielt unser Neuantrag erstens auf die vollständige Neubewertung der Epidemiologie und Epizootiologie des Q-Fiebers in Deutschland. Diese Neubewertung muss für den tiermedizinischen Bereich die in den letzten Jahrzehnten tief greifende Änderungen in der Schafhaltung wie z. B. Weiden im Zuge des Vertragsnaturschutzes, Veränderung in den Biotopen möglicher Reservoirtiere durch intensive Freizeitgestaltung der Bürger (Beunruhigung und intensiver Kontakt) und veränderter landwirtschaftlicher Nutzung, aber auch der Klimaveränderung mit der Zunahme von Arthropoden-Vektoren Rechnung tragen. Eine Bekämpfung mit der ständigen Gefahr der Wiedereinschleppung des Erregers aus einem enzootischen Reservoir muss sich zwangsläufig von einer Bekämpfung rein im Schafbestand unterscheiden! Intensive großflächige (länderübergreifende) Datenerhebungen auf Grundlage statistischer gesicherter Probennahme in den Schafbeständen v. a. aber auch bei möglichen Wildtierreservoiren und Vektorpopulationen sind hierzu unverzichtbar. Andererseits müssen diese Forschungsergebnisse durch umfangreiche Methodenentwicklung im Bereich der Typisierung (gibt es mehr als nur ein Pathovar / eine Spezies?), der Erreger-Wirtsinteraktion (ändert sich der Erreger oder nur dessen Umfeld?), der direkten und serologischen Diagnostik einer Infektion beim humanmedizinischen Patienten und für die Belange der Tiermedizin für Einzeltier- (welches Tier muss gemerzt werden? welches Tier kann unbedenklich in eine seuchenfreie Herde eingestellt werden?) und Bestanddiagnostik (Sperrmaßnahmen) ergänzt werden. Ziel muss es sein, ein validiertes Methodenspektrum zur Durchführung einer amtlichen Bekämpfung anbieten zu können. Die Sanierung einer kleinen Schafherde mit akutem Q-Fiebergeschehen und der Provokation von humanen Fällen in direkter Nachbarschaft mit den zur Zeit verfügbaren Mitteln (Impfung zur Minderung der Erregerausscheidung, Tetracyklinbehandlung und Merzung) soll weitere wichtige, bisher so nicht verfügbare Information bringen. Die durch den BMBF-Verbund Q-Fieber festgestellte Zunahme von humanen Ausbrüchen im Untersuchungszeitraum in Deutschland und die auch in Europa explodierende Zahl der Ausbrüche bei Mensch und Tier erfordern ein zeitnahes Vorgehen. Konsequenterweise muss hier konstatiert werden, dass die von uns für den 1. Förderzeitraum angestrebte Erarbeitung von ‚Strategien’ zur Bekämpfung hier zu kurz greift. Andererseits werfen die bisher erzielten Ergebnisse auch die Frage auf, wieso unterscheiden sich deutsche Q-Fieber Ausbrüche in ihren Konsequenzen für die Patienten so deutlich von denen bei unseren Nachbarländern? Eine Fokussierung in der 2. Förderphase auf die Gruppe der ‚Chronic Fatigue Syndrom’ Kranken, das Patientenkollektiv mit ambulant erworbenen Pneumonien und die Gruppe der Patienten der deutschen Herzzentren, bei denen Erreger-bedingt Herzklappen ersetzt werden mussten, soll der Forderung nach patientenorientierter Forschung Rechnung tragen. Zusätzlich wird Grundlagenforschung zur Therapeutika- und Impfstoffentwicklung durchgeführt. Ohne optimierte, sichere Impfstoffe für die Human- (Schäfer, Tierärzte, Schlachter) und Tiermedizin (Herdenprophylaxe), scheint eine erfolgreiche Bekämpfung des Q-Fiebers nicht realisierbar.
Im Schwerpunkt Humanmedizin wird durch das Konsiliarlabor, Stuttgart, die Auswirkung der Chronifizierung des Q-Fiebers untersucht. Obwohl Deutschland als Q-Fieber-Endemiegebiet gilt, liegen bisher keine standardisierten Untersuchungen zur Q-Fieber-assoziierten Endokarditis und deren Therapie vor. In einer multizentrischen Kooperation mit Universitätskliniken in Deutschland werden humane Endokarditis-Biopsien auf das Vorkommen von C. burnetii untersucht. Aus nativen Endokard-Biopsien isolierte humane Coxiellen-Isolate werden dann in Kultur gebracht, und die Resistenztestung gegenüber klinisch relevanten Antibiotikaklassen untersucht. Des Weiteren soll das Wissen über die Häufigkeit und geographische Verteilung des menschlichen Q-Fiebers auf Deutschland ausgedehnt werden. Die Arbeitsgruppe um die Universitätsklinik in Jena (TP 2) wird ein praktikables Verfahren zur Expositionsmessung an wohngebietsnahen Weiden finden und es validieren. Grundlage dafür ist zunächst die Entwicklung verschiedener Quantifizierungsverfahren (molekularbiologische, Zellabhängige und Zell- unabhängige Kulturverfahren) und deren Vergleich. Als weiteres Ziel sollen humane Isolate aus Rachenspülwässern durch eine Kooperation mit der CAPNETZ-Stiftung gewonnen werden. Die Auswirkungen des Q-Fieber-bedingten Chronic Fatigue Syndroms für den Patienten werden erforscht. Im TP 5 ist nun geplant, den funktionellen Genom- und Proteomvergleich von C. burnetii zur Diagnostik und Therapieentwicklung des Q-Fiebers durch Transkriptomanalyse mittels Hochdurchsatzsequenzierung einschl. Untersuchung der Wechselwirkung der „Host-Pathogen“-Interaktion auf der Ebene der RNA-Transkripte durchzuführen. Hierzu werden am Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr (TP 5) Infektionsversuche mit humanen Makrophagen, bzw. monozytären Zelllinien durchgeführt. Durch Computermodellierung werden identifizierte Effektoren und Regulatoren (bzw. „Drug-Target“-Kandidaten) in in vitro-Untersuchungen verifiziert. Als Bindeglied zwischen Tier- und Humanmedizin werden die Arbeitsgruppen des FLI weiterhin mit der Anzucht und Typisierung der im Rahmen des Forschungsprojekts gewonnenen Proben betraut. Die Untersuchung von Virulenzfaktoren kann durch die Untersuchung definierten ex vivo und in vitro-Materials der TP C 1, C 3 und C 6 fortgesetzt und ergänzt werden. Weitere Schwerpunkte dieser Förderphase sind statistisch gesicherte Surveillance-Untersuchungen bei Reh-, Muffel- und Schwarzwild sowie Zecken zur Abschätzung der Reinfektionsgefahr von sanierten Herden. Entsprechende Schutzmaßnahmen (z. B. ständiges Impfprogramm) sind dann zu entwickeln. Durch definierte Proben aus TP 3 werden die diagnostischen Tools (PCR, ELISA) entsprechend den Richtlinien der OIE zur Verwendung in tierseuchenrechtlichen Bekämpfungsprogrammen validiert. Die Sanierung eines chronisch infizierten aber symptomlosen Schafbestandes soll begleitend durchgeführt werden.
Im Schwerpunkt Tiermedizin soll in der 2. Förderphase der Versuch unternommen werden, die in der 1. Förderphase untersuchte, mit C. burnetii infizierte Schafherde durch Kombination von Impfung, antibiotischer Behandlung und Keulung von Ausscheidern zu sanieren. Begründung für den zeitnahen Beginn des Sanierungsversuches: Durch die bisherigen Erfahrungen der 1. Förderphase ist es gelungen, die Untersuchungen zwar unter Feldbedingungen, aber gleichzeitig mit den größtmöglichen Sicherheitsvorkehrungen durchzuführen. Durch die parallele Durchführung von Versuchen aus der 1. Förderphase des Netzwerkes mit der Sanierung ergeben sich zahlreiche Synergieeffekte sowohl im personellen als auch im sicherheitstechnischen Bereich. So sind auf diesem Betrieb personelle, räumliche und sicherheitstechnische Voraussetzungen gegeben oder in der 1. Förderphase geschaffen worden, die in anderen Praxisbetrieben nicht zu erwarten sind. Mit Aufnahme des IHIT im TP 6 als Verbundpartner konnte nun auch die letzte in Deutschland auf dem Feld Q-Fieber-Forschung etablierte Arbeitsgruppe mit großer Erfahrung im Bereich Erregerimmunologie in den Verbund aufgenommen werden. In Zusammenarbeit mit dem IMP, Jena wird die Interaktion von primären Makrophagen von Rind, Schaf und Ziege etabliert.
Alle Partner arbeiten bei einzelnen Fragestellungen zusammen. Daten-, Proben- und Stammaustausch erfolgen freizügig.

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2.2 Wissenschaftliche Ziele

Das TP 1 hat zum Ziel, das chronische Q-Fieber beim Menschen genauer zu verstehen und seine differentialdiagnostische Bedeutung sowie die klinischen Therapieoptionen zu verbessern. In Frankreich bzw. England konnte gezeigt werden, dass ca. 3 % bzw. 5 % aller Endokarditiden durch eine Infektion mit C. burnetii bedingt sind. Ziele sind: 1.) Der Anteil von Q-Fieber-assoziierten Endokarditiden soll bestimmt werden. 2.) Durch die Anzucht und Resistenztestung von C. burnetii soll die humanmedizinische Diagnostik erweitert und das Resistenzmuster von humanen Coxiella-Isolaten in Deutschland analysiert werden. 3.) Die Verfolgung und Auswertung der Diagnostik und Therapie chronischer Q-Fieber-Fälle in Deutschland soll ein einheitliches und standardisiertes Vorgehen beim Vorliegen eines chronischen Q-Fiebers bewirken und zu einer verbesserten Therapie führen. 4.) Durch eine Ausweitung der Q-Fieber-Seroprävalenzstudie der 1. Förderphase auf weitere Bundesländer wird eine Kartierung von Q-Fieber-Risikogebieten in Deutschland angestrebt. In Kooperation mit den Universitätskliniken in Ulm, München, Würzburg und Berlin wird die Untersuchung von humanem Biopsiematerial organisiert. Die gewonnenen humanen Isolate sollen in Kooperation mit den Verbundpartnern im IBIZ, Jena und im IMB, München, zur Aufklärung krankheitsspezifischer Pathomechanismen wie Persistenz- und Virulenzmechanismen weiter charakterisiert werden. Angelehnt an die kulturelle Anzucht von Coxiellen sollen die Apoptoseeigenschaften des Erregers bestimmt und in Zusammenarbeit mit dem Verbundpartner im IMP, Jena, die Modulation von Apoptose untersucht werden. Der Schwerpunkt soll dabei auf dem Vergleich zwischen humanen und veterinärmedizinischen Coxiellen-Isolaten und Wirtszellen liegen. Ziel des TP 2 ist die Validierung der Zellkultur-freien Anzucht von C. burnetii für die Erfordernisse der Diagnostik und der Luftkeimsammlung in epidemiologischen Studien. Ein zweites Ziel ist die Ermittlung der Anzahl der am Chronic Fatigue Syndrom leidenden Patienten (85 Probanden) des Jenaer Ausbruchs von 2005 und soll somit zur endgültigen Klärung des Zusammenhanges von Chronic Fatigue Syndrom und Q-Fieber beitragen. Im TP 3 (Neuantrag) wird die Kombination von Q-Fieber Impfstoff (Coxevac®) und Therapie zur Bekämpfung von Q-Fieber in einem kleinen (250 Tiere) Schafbestand untersucht. Durch den Einsatz sensitiver Methoden und einer engmaschigen Beprobung sollen nach der Impfung und Behandlung noch vorhandene Coxiellen-Ausscheider diagnostiziert und schließlich gekeult werden. Anders als bei Praxisversuchen häufig unumgänglich, soll eine ungeimpfte und unbehandelte Kontrollgruppe parallel untersucht werden. Als weiteres Ziel sollen die Kosten einer solchen Sanierung ermittelt werden. Als Schnittpunkt zwischen Human- und Tiermedizin stellen das NRL und das IBIZ (TP 4) weiterhin die Pattformen ‚Erregeranzucht’ und ‚Molekulare Typisierung’ als Dienstleistungsoberflächen zur Verfügung. Weitere Ziele sind, die MLVA direkt aus Probenmaterial zu etablieren und zu automatisieren, die Untersuchungen zur Verbreitung von C. burnetii in klinisch (Abortgeschehen) auffälligen Schafbeständen durchzuführen, eine bundesweite Erregerprävalenzstudie in Zecken und eine Seroprävalenzuntersuchung bei Wildwiederkäuern durchzuführen. Ziel des TP 5 ist es, Stoffwechsel- und sonstige Regulationswege einschl. Virulenzfaktoren durch funktionellen Genom- und Proteomvergleich bei C. burnetii zu identifizieren. Mittels Hochdurchsatzsequenzierung von Gesamt-RNA und anschließender Genexpressions-analyse sollen regulatorische Einflüsse von nicht codierender RNA studiert werden (= Plattform „Transkriptomanalyse“). Ausgewählte, identifizierte Targets auf Ebene von Proteinen oder Metaboliten in Zusammenhang mit krankheitsrelevanten Mechanismen (sog. „Drug-Target“-Kandidaten) sollen dann auf ihre Eignung zur Diagnostik, Prognosebestimmung und zur möglichen Therapie des Q-Fiebers hin untersucht werden. Das IHIT, Giessen und das IMP, Jena haben als gemeinsames Ziel (TP 6), durch die Kombination von genetischer Erreger-Charakterisierung und der Verwendung wirtstierspezifischer primärer Zellkulturen die Interaktion von C. burnetii mit Makrophagen von Wiederkäuern in vitro zu untersuchen. Die dabei anfallenden Transkriptomanalysen werden als Netzwerkdienstleistung durch TP 5 durchgeführt.

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2.3 Strukturelle Ziele

Die Zusammenarbeit im Verbund wird weiter ausgebaut: Die zentrale Stammsammlung wird um Isolate aus TP 1, 3 und 6 ergänzt. Die Anzucht und Typisierung wird zentral weiter durch das FLI, Jena (TP 4) durchgeführt. Zur Beschreibung der Wirtszellapoptose bei Infektion mit C. burnetti findet ein inhaltlicher und methodischer Austausch zwischen TP 1 und TP 6 statt. TP 2 und TP 4 werten weiterhin den Jenaer Q-Fieberausbruch von 2005 aus und koordinieren die Zusammenarbeit lokaler Behörden bei weiteren Bekämpfungsmaßnahmen. TP 5 stellt die Plattform „molekulare in-silico-Analyse“ (http://mips.helmholtz-muenchen.de/genre/proj/CBDB) zur Verfügung und übernimmt die Shotgun-Sequenzierung für TP 1 und TP 6. Methodenaustausch wird zwischen TP 5 und TP 6 erfolgen. Im Verbund repräsentiert TP 6 die Expertise in der funktionellen Charakterisierung der Zielzellen für C. burnetii beim Tier während TP 5 diese beim Menschen abbildet. Der Verbund soll seine Ergebnisse und Strukturen in eine Stiftung überführen. Die Techniken werden durch Konsiliarlabor und NRL zukünftig verwendet und somit auch behördlich verstetigt werden.

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Publikationen

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• Dlabola, J., K. Henning, A. Hilbert, C. Menge, I. Moser, A. Schneeberg, C. Seyboldt, L. Sprague, H. Tomaso, H. Neubauer. 2010. Bakterielle Zoonosen bei Nutztieren. Prakt. Tierarzt 91: 986-998.
• Fischer, S.F., R. Sting, D. Bürstel. 2010. Leitlinien zum Q-Fieber- Maßnahmen im Falle des Auftretens von Q-Fieber. Amtstierärztlicher Dienst und Lebensmittelkontrolle, 17:116-118.
• Frangoulidis, D., A. Rodolakis, V. Heiser, O. Landt, W. Splettstoesser, H. Meyer H. 2009. DNA microarray-chip based diagnosis of Q-fever (Coxiella burnetii). Clin Microbiol Infect 15 Suppl 2:165-6.
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• Palkovicova K, Ihnatko R, Vadovic P, Betinova E, Skultety L, Frangoulidis D, Toman R. 2009. A monoclonal antibody specific for a unique biomarker, virenose, in a lipopolysaccharide of Coxiella burnetii. Clin Microbiol Infect. 15 Suppl 2:183-184.
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• Runge, M., M. Ganter. 2008. Q-Fieber. J. Verbraucherschutz Lebensmittelsicherheit, 3:185-189.
• Sachse, K., H. Neubauer. 2010. Chlamydiosen und Q-Fieber – durch intrazelluläre Bakterien verursachte Zoonosen. In: I. Verwuert, J.R. Aschenbach, G. Gäbel, A. Daugschies (Hrsg.), Leipziger Blaue Hefte: Proceedings 5. Leipziger Tierärztekongress, Leipziger Universitätsverlag GmbH, Band 2. – S. 431-435.
• Sprague, L., S. Al Dahouk., H. Tomaso., H. Neubauer. 2010. Q-Fieber in Europa – wie Phönix aus der Asche? Rdsch. Fleischhyg. Lebensmittelüberw. 62:400-403.
• Ulrich, R. G., et al. 2009. Nagetiere und Nagetier-assoziierte Krankheitserreger – das Netzwerk „Nagetier-übertragene Pathogene“ stellt sich vor. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 52 (3):352-369.

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Vorträge/Poster

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• Bothe, F. 2009. Problematik von Arbeiten, Probenentnahmen und Versand in Q-Fieber infizierten Beständen. Kolloquium der Schafgesundheitsdienste 2009, Grub, 2.-3.9.2009.
• Bothe, F., R. Eibach, M. Runge, M. Ganter. 2010. Q-Fieber. bpt-Kongress 2010, Hannover 18.-21.11.2010.
• Fischer, S. 2010. Q-Fieber beim Menschen, Tropenmedizinisches Kolloquium, Würzburg, 27.02.2010.
• Fischer, S. 2010. Q-Fieber: weltweite Zoonose mit neuem Potential, 13. Tübinger Tag der Impf- und Reisemedizin, Tübingen, 20.03.2010.
• Fischer, S., K. Boden, M. Ganter, K. Henning, G. Schmoock, D. Frangoulidis, C. Heydel, C. Menge, H. Neubauer. 2010. The German Q fever network – Q-Fieber-Verbund. Nationales Symposium für Zoonosenforschung. Berlin, 07.-08.10.2010. Abstractband, S. 175.
• Frangoulidis D., M. Antwerpen, C. Kahlhofer, M. Hanczaruk, H. Meyer. 2009. Genetic variations of Coxiella burnetii in Germany. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hygiene u. Mikrobiologie (DGHM), Göttingen, 20.-23.09.2009
• Frangoulidis, D. 2010. Coxiella burnetii – stability in the environment and molecular typing. Q fever conference 2010, Breda, Niederlande, 25.-26.2.2010
• Frangoulidis, D., S. Fischer, W. Splettstoesser. 2010. PCR based detection of Coxiella burnetii and Francisella tularensis: new series of INSTAND e.V. round robin tests. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hygiene u. Mikrobiologie (DGHM), Hannover, 28.-31.03.2010
• Frangoulidis, D., M. Münsterkötter, K. Henning, P. Zimmermann, M. Antwerpen, H. Meyer, M. Hanczaruk. 2010. Genotyping of Coxiella burnetii – methods and epidemiology in Germany. 9. International Meeting on Microbial Epidemiological Markers (IMMEM), Wernigerode, 01.-04.09.2010
• Ganter, M. , F. Bothe, R. Eibach, M. Runge. 2010. Q-Fieber in Deutschland“ Vereinigung beamteter Tierärzte, Nienburg, 27.10.2010.
• Ganter, M. , F. Bothe, R. Eibach, M. Runge. 2010. Q fever in Germany. Q fever conference 2010, Breda, Niederlande, 25.-26.2.2010.
• Ganter, M., F. Bothe, R. Eibach, M. Runge. 2010. Q-Fieber in Deutschland. Kolloquium der Schafgesundheitsdienste 2010, Rothesütte/Harz, 16.-17.6.2010.
• Ganter, M., F. Bothe, R. Eibach, M. Runge. 2010. Q-Fieber in Deutschland, der Versuch eines Überblicks. Tagung der DVG-Fachgruppe Bakteriologie und Mykologie, Jena, 22.-24.06.2010.
• Ganter, M., F. Bothe, M. Runge, S. Fischer. 2010. Aktueller Q-Fieber-Ausbruch - wie gefährlich ist es? 51. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V., Hannover , 17.-20.3.2010.
• Hanczaruk, M., H.Meyer, D. Frangoulidis. 2009. A genotyping system for Coxiella burnetii based on IS1111-elements. Poster auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hygiene u. Mikrobiologie (DGHM), Göttingen, 20.-23.09.2009
• Hanczaruk, M, A. Stark, H. Meyer, D. Frangoulidis. 2010. Diagnostic procedures and molecular typing of Coxiella burnetii. Poster auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hygiene u. Mikrobiologie (DGHM), Hannover, 28.-31.03.2010
• Henning, K., A. Hilbert, R. Ulrich. 2008. Übertragen Nager Q-Fieber? Workshop "Nagetier-übertragene Pathogene", Insel Riems, 25.-26.11.2008.
• Henning, K., G. Schares, P. Zemke, R. Sting. 2009. Erkrankungen bei kleinen Wiederkäuern durch Coxiella burnetii, Chlamydien und Toxoplasma gondii..Kurs Fachtierarzt Kleine Wiederkäuer, Jena, 15.05.2009.
• Henning, K., P. Zemke, C. Wagner-Wiening, R. Sting (2009): Aktuelles zum Q-Fieber Vortrag. Thüringer Referentennachmittag, Jena, 04.11.2009.
• Henning, K. 2010. Coxiella burnetii bei Ziegen und Schafen – Übertragungsrisiken auf den Menschen. Ärzteweiterbildung 21.04.2010, Düsseldorf und 17. gemeinsamen Tagung der Amtstierärzte und Amtsärzte, Schlemmin, 30.06.2010.
• Henning, K., A. Hilbert. 2010. Q-Fieber – eine bakterielle Zoonose. Lange Nacht der Wissenschaften, Berlin, 07. Juli 2010.
• Henning, K., A. Hilbert, M. Runge. 2010. Current Q fever situation in Germany and in the Netherlands - epidemiological and zoonotic aspects -. Epidemiological Risk on Human Health, Pulawy/Polen, 20.09.2010.
• Henning, K., M. Runge, A. Hilbert. 2010. Nicht nur die Wiederkäuer – Die Reservoire für Coxiella burnetii (Q-Fieber). Nationales Symposium für Zoonosenforschung, Berlin, 07.-08.10.2010, Abstractband, S. 109.
• Henning, K., H. Hotzel, M. Peters, P. Welge, W. Popp, D. Theegarten. 2010. Q-Fieber-Ausbruch während eines Tierversuchs mit Schafen und Folgerungen für die Praxis. DVG-Tagung Bakteriologie, Jena 22.06. -24.06.2010. 
• Münsterkötter, M., D. Frangoulidis. 2009. PEDANT3  - Comperative genomics of Coxiella burnetti isolates. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hygiene u. Mikrobiologie (DGHM), Göttingen, 20. – 23.09.2009
• Runge, M. 2008. Q-Fieber – Ätiologie, Pathogenese, Klinik, Labordiagnose, Epidemiologie und Kontrollmaßnahmen. 4. Arbeitstagung des NRL für Psittakose: Infektionen durch intrazelluläre Erreger - Diagnostik, Epidemiologie und Pathogenese der Chlamydien- und Coxielleninfektionen, Jena, 25.-26.9.2008.
• Runge, M., M. Brügmann, A. Nöckler, A. 2008. Nachweis von Coxiella burnetii im abortierten Pferdefetus - Coxiellen als Aborterreger beim Pferd? 4. Arbeitstagung des NRL für Psittakose: Infektionen durch intrazelluläre Erreger - Diagnostik, Epidemiologie und Pathogenese der Chlamydien- und Coxielleninfektionen, Jena, 25.-26.9.2008.
• Runge, M., M. Brügmann, A. Hilbert, K. Henning. 2010. Nachweis von Coxiella burnetii beim Pferd - ein Fallbericht. Tagung der DVG-Fachgruppe Bakteriologie und Mykologie, Jena, 22.-24.06.2010.
• Runge, M. 2010. Q-Fieber - eine Zoonose im Aufwind. Tiergesundheit und Verbraucherschutz - Symposium anlässlich der Verabschiedung von Prof. Dr. Günter Thalmann, Oldenburg, 31.3.2010.

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